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Dans L'Amour de sa vie, Michael Tritter, un détective de police, arrête House pour détention de drogue, et soumet tout le service à une surveillance et une pression constante.Wilson et House se retrouvent inculpés pour mauvaise pratique médicale, avant d'être acquittés à la suite du faux témoignage de Cuddy dans Cœurs brisés House, après avoir traité totalement seul un premier cas, est contraint par Cuddy d'engager une nouvelle équipe.La relation de House et Cuddy s'effrite quand Cuddy tombe malade ; incapable de surmonter son angoisse, House replonge dans les antalgiques.Il s'enferme dans le travail et finit par risquer sa vie en utilisant un médicament expérimental pour tenter de guérir sa jambe.À la fin de la saison, dans Cours magistral, Chase et Cameron, se retrouvent dans le même lit alors qu'elle est sous l'influence de drogues.

Le traitement à la kétamine finit par ne plus faire effet, et House reprend sa consommation de Vicodin.

Cette dernière préfère toutefois quitter l'hôpital, après avoir appris que son mari a tué volontairement un patient dans l'épisode Le Serment d'Hippocrate ; elle en rend également responsable House.

House admet son attirance pour Cuddy, mais découvre que celle-ci a commencé une relation avec Lucas dans Les Mots pour ne pas le dire, l'un et l'autre veulent faire en sorte que leur relation fonctionne, mais se heurtent à des obstacles du quotidien : leurs liens hiérarchiques au Princeton Plainsboro, les habitudes de House, la fille de Cuddy…

Ils reçoivent néanmoins le soutien de l'équipe et de Wilson.

Numéro Treize a disparu sans explication — elle est en fait emprisonnée pour avoir détourné des médicaments, qu'elle a utilisés pour euthanasier son frère, lui aussi atteint de la maladie de Huntington (Mise au jour.

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